Quella dei Simpson è una vita basata sul lifestyle della famiglia statunitense media.- Homer Simpson: è un pigro, ottuso, stupido, inetto, irresponsabile e incompetente ispettore di sicurezza nel settore 7G della centrale nuclearedi Springfield; all'apparenza senza sentimenti, adora strafogarsi di cibo e birra scadente.
- Marge Simpson: è per la maggior parte della serie il ritratto della tipica madre e casalinga statunitense: molto protettiva nei confronti dei figli, è dotata di una spiccata "moralità".
- Bart Simpson: è un bambino di dieci anni furbo e insofferente alle regole: ama lo skateboard e adora la TV. La sua attività preferita è combinare scherzi insieme al suo amico Milhouse, soprattutto ai danni del barista e del preside della sua scuola.
- Lisa Simpson: è una bambina di otto anni, con un altissimo Q.I., vegetariana, buddista, "intellettuale", sensibile e anticonformista che si ritrova spesso coinvolta nell'attivismo progressista. La sua aspirazione è di diventare presidente degli Stati Uniti e la sua passione è suonare il sassofono.
- Maggie Simpson: è una neonata la cui unica attività è succhiare un ciuccio. Non riesce a camminare, ed ogni volta che ci prova cade in avanti; spesso viene dimenticata davanti al piccolo schermo. Tranne alcune eccezioni, non si è mai sentita la sua voce, né da bimba né nelle puntate in cui appare adulta. Maggie molte volte si rivela una neonata piena di intelletto ed anche molto astuta, con un buon senso di responsabilità.
La famiglia ha anche due animali:
- Piccolo aiutante di Babbo Natale, un cane;
- Palla di neve II, un gatto.
Oltre ai membri della famiglia Simpson, sono presenti una serie di strambi personaggi, alcuni dei quali competono in popolarità con i protagonisti. Originariamente, molti di questi personaggi erano pensati per un'unica apparizione, ma diversi sono riusciti ad ottenere maggiore spazio e spesso sono divenuti protagonisti di molti episodi.
